Baru-baru ini, British Journal of Clinical Pharmacology telah menerbitkan garis panduan klinikal pertama yang dibangunkan oleh Pusat Kecemerlangan Sains Kawal Selia dan Inovasi dalam Farmakogenomik (CERSI PGx) UK, bertajuk “Pengujian genotip CYP2C19 untuk clopidogrel: Garis panduan yang dibangunkan oleh Pusat Kecemerlangan Sains Kawal Selia dan Inovasi dalam Farmakogenomik (CERSI PGx) UK”. Dokumen penting ini memberi tumpuan kepada nilai klinikal pengenotip CYP2C19 dalam membimbing terapi clopidogrel.
Mengenai CERSI PGx
CERSI PGx merupakan salah satu daripada tujuh pusat sains dan inovasi kawal selia yang disokong kerajaan UK yang dilancarkan pada Januari 2025. Diketuai oleh Universiti Liverpool, ia dibiayai bersama oleh Innovate UK, Majlis Penyelidikan Perubatan (MRC), Agensi Kawal Selia Produk Ubat-ubatan dan Penjagaan Kesihatan (MHRA) dan Pejabat Sains Hayat (OLS). Pusat ini bertujuan untuk mempercepatkan penyepaduan farmakogenomik (PGx) yang selamat dan berkesan ke dalam Perkhidmatan Kesihatan Kebangsaan (NHS) dengan menangani halangan pelaksanaan utama. Garis panduan ini menandakan panduan klinikal pertama yang dikeluarkan sejak CERSI PGx ditubuhkan.
Mengapa CYP2C19 Penting untuk Clopidogrel
CYP2C19 ialah ahli utama keluarga enzim sitokrom P450, yang bertanggungjawab untuk pengaktifan atau penyahaktifan metabolik banyak ubat. Polimorfisme genetik dalam CYP2C19 membawa kepada perbezaan antara individu yang ketara dalam metabolisme ubat, yang menjejaskan keberkesanan dan keselamatan.
Clopidogrel ialah agen antiplatelet yang digunakan secara meluas untuk mencegah kejadian trombosis dalam penyakit arteri koronari, strok iskemia, penyakit arteri periferi dan fibrilasi atrium. Sebagai prodrug, clopidogrel memerlukan pengaktifan metabolik oleh CYP2C19. Garis panduan ini mengklasifikasikan individu kepada pemetabolisme ultra pantas, pantas, normal, sederhana dan lemah berdasarkan genotip CYP2C19. Pembawa alel kehilangan fungsi (contohnya, CYP2C192 dan *3*) – pemetabolisme sederhana dan lemah – tidak dapat mengaktifkan clopidogrel secara berkesan, yang membawa kepada perencatan platelet yang tidak mencukupi dan peningkatan risiko trombosis berulang.
Kekerapan alel CYP2C192 adalah kira-kira 15% dalam kalangan orang Eropah, 30% dalam kalangan orang Asia Selatan, dan setinggi 60% dalam populasi orang asli Oceania.
Cadangan Utama: Ujian CYP2C19 Universal untuk Clopidogrel
Garis panduan tersebut menyatakan bahawa, tanpa mengira indikasi, semua pesakit yang sedang dipertimbangkan untuk clopidogrel harus menjalaniCYP2C19penjanaan genotip.Berdasarkan keputusan, terapi antiplatelet perlu dioptimumkan:
-Metabolisme yang lemahharus mengelakkan clopidogrel dan lebih suka menggunakan ubat alternatif yang tidak bergantung pada metabolisme CYP2C19, seperti ticagrelor atau prasugrel.
-Metabolisme perantaraanjuga harus mempertimbangkan agen alternatif atau rejimen yang diselaraskan dan bukannya sekadar meningkatkan dos clopidogrel.
Di UK, clopidogrel diluluskan untuk pencegahan sekunder bagi kejadian aterotrombotik, untuk serangan iskemia sementara (TIA) berisiko sederhana hingga tinggi atau strok iskemia ringan, dan untuk mencegah kejadian aterotrombotik dan tromboembolik dalam fibrilasi atrium.
Selain Clopidogrel: Ubat-ubatan Lain di Mana Penentuan Genotip CYP2C19 Adalah Penting
Nilai pengenotip CYP2C19 melangkaui clopidogrel. Sebagai enzim pemetabolisme ubat utama, CYP2C19 juga memainkan peranan penting dalam metabolisme vorikonazol, beberapa antidepresan dan perencat pam proton (PPI). Pelbagai garis panduan antarabangsa dan kebangsaan mengesyorkan pemperibadian berpandukan genotip untuk ubat-ubatan ini.
1. Antidepresan (SSRI)
Perencat pengambilan semula serotonin terpilih (SSRI) – seperti sertraline, citalopram dan eskitalopram – merupakan agen barisan pertama untuk kemurungan dan terutamanya dimetabolismekan oleh CYP2C19. Aktiviti enzim CYP2C19 secara langsung menentukan kepekatan plasma ubat-ubatan ini. Metabolizer yang lemah mempunyai pengurangan pelepasan ubat sebanyak 30%–60%, yang menyebabkan mereka terdedah kepada kesan buruk seperti pemanjangan selang QT dan sedasi. Metabolizer ultrarapid selalunya mempunyai kepekatan plasma subterapeutik, yang membawa kepada tindak balas rawatan yang tertangguh dan peningkatan risiko pemberhentian ubat.
Garis panduan Konsortium Pelaksanaan Farmakogenetik Klinikal (CPIC) 2023 menyatakan bahawa pemetabolisme yang lemah yang mengambil citalopram atau eskitalopram mempunyai risiko pemanjangan QT yang tinggi dan mengesyorkan pengurangan dos sebanyak 50%. Garis panduan Kumpulan Kerja Farmakogenetik Belanda (DPWG) 2021 menasihatkan bahawa pemetabolisme yang lemah harus menerima dos maksimum eskitalopram yang dikurangkan sebanyak 50%, dan pemetabolisme ultra pantas harus mengelakkan eskitalopram sama sekali. Untuk sertralin, DPWG mengesyorkan dos harian tidak melebihi 75 mg untuk pemetabolisme yang lemah.
Yang penting, Konsensus Pakar Cina mengenai Ujian Farmakogenomik dalam Psikiatri (2025) yang baru diterbitkan – yang dibangunkan oleh Kumpulan Kolaborasi Perubatan Precision Persatuan Psikiatri Cina – secara eksplisit merangkumi cadangan untuk pengenotip CYP2C19. Kenyataan konsensus menyatakan bahawa cadangan pelarasan dos daripada garis panduan antarabangsa seperti CPIC dan DPWG untuk enzim metabolisme ubat (termasuk CYP2C19) boleh dirujuk untuk populasi Cina. Oleh itu, pengenotip CYP2C19 sebelum memulakan terapi SSRI (contohnya, eskitalopram) membolehkan pengoptimuman dos atau bertukar kepada ubat alternatif yang tidak dimetabolismekan oleh CYP2C19, sekali gus mencapai rawatan ketepatan, meningkatkan kadar tindak balas dan mengurangkan kesan buruk.
2. Perencat Pam Proton (PPI)
Perencat pam proton – termasuk omeprazol, lansoprazole dan pantoprazol – digunakan secara meluas untuk gangguan berkaitan asid seperti penyakit refluks gastroesofagus dan ulser peptik. Metabolisme mereka juga sangat bergantung pada CYP2C19. Pesakit dengan genotip CYP2C19 yang berbeza menunjukkan kepelbagaian yang ketara sebagai tindak balas terhadap PPI. Pembawa alel kehilangan fungsi (*2, *3) mempunyai pendedahan ubat yang meningkat dengan ketara, yang boleh meningkatkan penekanan asid tetapi juga meningkatkan risiko kesan buruk. Sebaliknya, pemetabolisme normal mempunyai kepekatan plasma yang agak rendah dan mungkin mengalami penekanan asid yang lebih lemah, walaupun variasi antara individu kekal ketara.
Garis panduan CPIC 2020 untuk PPI menasihatkan agar pemetabolisme ultra pantas yang mengambil omeprazol atau ubat serupa memetabolismekan ubat terlalu cepat, mengakibatkan kepekatan plasma yang tidak mencukupi dan penekanan asid yang lemah. Bagi pesakit ini, dos perlu ditingkatkan dan tindak balas terapeutik dipantau. Bagi pemetabolisme yang lemah, pelepasan ubat adalah perlahan dan kepekatan plasma mungkin meningkat; walaupun keberkesanan mungkin lebih baik, potensi ketoksikan ubat meningkat. Pengurangan dos dan pemantauan tindak balas adalah pertimbangan yang munasabah. Oleh itu, bagi pesakit yang memulakan terapi PPI atau mereka yang mengalami tindak balas yang lemah atau kesan buruk, penentuan genotip CYP2C19 disyorkan untuk membimbing dos individu, mengoptimumkan keberkesanan dan meminimumkan kejadian buruk.
3. Vorikonazol
Vorikonazol ialah agen antikulat spektrum luas yang digunakan untuk merawat jangkitan kulat yang serius seperti aspergillosis invasif. Ia mempunyai tempoh terapeutik yang sempit: kepekatan plasma yang terlalu tinggi meningkatkan risiko hepatotoksisiti dan gangguan penglihatan, manakala kepekatan yang rendah mengakibatkan kegagalan rawatan. Metabolisme vorikonazol terutamanya dimediasi oleh CYP2C19, dan polimorfisme genetik mempunyai kesan yang mendalam terhadap kepekatan plasmanya.
CPIC telah menerbitkan garis panduan khusus mengenai CYP2C19 dan vorikonazol pada tahun 2016. Ia menyatakan bahawa pemetabolisme ultrarapid telah mengurangkan kepekatan vorikonazol dan sering gagal mencapai tahap terapeutik sasaran. Pemetabolisme yang lemah mempunyai kepekatan terkurung yang tinggi dan risiko tindak balas buruk yang meningkat dengan ketara. Garis panduan CPIC menyediakan cadangan dos khusus berdasarkan genotip. Contohnya, pemetabolisme ultrarapid dewasa harus menerima agen barisan pertama alternatif yang tidak bergantung pada metabolisme CYP2C19, seperti isavukonazol, amphotericin B liposomal, atau posaconazole. Oleh itu, penentuan genotip CYP2C19 sebelum terapi vorikonazol membolehkan dos individu dan mengurangkan kejadian buruk yang berkaitan dengan ubat.
Kepentingan Klinikal: Menjadikan Ubat Lebih Andal
Garis panduan yang baru dikeluarkan sekali lagi meletakkan genotip CYP2C19 di barisan hadapan dalam perubatan tepat. Walau bagaimanapun, adalah penting untuk menyedari bahawa aplikasi klinikal genotip CYP2C19 jauh melangkaui clopidogrel – daripada vorikonazol (antifungal) dan SSRI (antidepresan) kepada perencat pam proton untuk penekanan asid. Genotip CYP2C19 bertindak sebagai "kompas" untuk terapi ubat.
Memandangkan perubatan jitu semakin diterima secara meluas, semakin banyak garis panduan berwibawa yang menggabungkan genotip CYP2C19 ke dalam aliran kerja ubat rutin. Bagi pesakit, mengetahui genotip CYP2C19 mereka sendiri membantu mereka memahami profil tindak balas ubat individu mereka dan membolehkan pengambilan keputusan bersama dengan doktor mereka untuk membangunkan pelan rawatan yang lebih sesuai. Bagi doktor, mengintegrasikan keputusan ujian genetik objektif ke dalam keputusan preskripsi adalah cara yang ampuh untuk meningkatkan kualiti rawatan dan memastikan keselamatan pesakit.
Ujian Makro & Mikro'sPenyelesaian Genotip CYP2C19
Ujian Makro & Mikro menawarkan kit genotip CYP2C19 berdasarkan sistem mutasi refraktori amplifikasi (ARMS) yang dipertingkatkan yang digabungkan dengan prob Taqman dengan ciri-ciri berikut:
-Liputan alel yang komprehensif– mengesanCYP2C192, *3, dan *17tanpa kehilangan varian utama.
-Kawalan kualiti yang mantap– menggabungkan kawalan negatif/positif, kawalan dalaman dan enzim UDG untuk kawalan kualiti empat tahap bagi memastikan keputusan yang tepat.
-Pengekstrakan automatik– serasi dengan pengekstrak asid nukleik automatik sepenuhnya Macro & Micro-Test, meningkatkan kecekapan aliran kerja.
-Keserasian luas– berfungsi dengan instrumen PCR masa nyata arus perdana di pasaran, termasuk ABI 7500 Hongshi SLAN 96P.
-Tafsiran hasil automatik– perisian analisis khusus (pada ABI 7500, SLAN 96P, dsb.) membolehkan tafsiran keputusan automatik, meningkatkan kecekapan.
-Automasi sedia POCT– Penganalisis Amplifikasi Asid Nukleik Automatik Sepenuhnya HWTS AIO800 membolehkan operasi “masuk sampel, keluar keputusan”.
Dengan kemajuan berterusan farmakogenomik, penentuan genotip CYP2C19 dijangka akan memberi manfaat kepada semakin ramai pesakit, sekali gus mengalihkan perubatan ketepatan daripada konsep kepada amalan klinikal rutin. Garis panduan CERSI PGx yang baru diterbitkan mengukuhkan peranan penting ujian CYP2C19 bukan sahaja untuk clopidogrel tetapi juga untuk senarai ubat yang semakin meningkat, termasuk antidepresan, perencat pam proton dan vorikonazol. Bagi memudahkan penggunaan preskripsi berpandukan genotip secara meluas, penyelesaian ujian yang andal dan mesra pengguna adalah penting. Portfolio ujian farmakogenomik Macro & Micro-Test, yang menampilkan liputan alel yang komprehensif, kawalan kualiti yang mantap dan platform sedia automasi, bertujuan untuk menyokong penyedia penjagaan kesihatan dalam melaksanakan perubatan ketepatan dan akhirnya melindungi kesihatan pesakit.
Produk Berkaitan:
Rujukan:
1.Lima JJ, Thomas CD, Barbarino J, dkk. Garis Panduan Pelaksanaan Farmakogenetik Klinikal (CPIC) untuk Dos CYP2C19 dan Perencat Pam Proton. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2.Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, dkk. Garis Panduan Konsortium Pelaksanaan Farmakogenetik Klinikal untuk Terapi Genotip CYP2C19 dan Klopidogrel: Kemas Kini 2022. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261.
3. Institut Kebangsaan untuk Kecemerlangan Kesihatan dan Penjagaan (NICE). Ujian genotip CYP2C19 untuk membimbing penggunaan klopidogrel selepas strok iskemia atau serangan iskemia sementara. Panduan diagnostik DG59. Diterbitkan: 31 Julai 2024.
4. Kumpulan Kolaborasi Penyelidikan Perubatan Ketepatan Persatuan Psikiatri Cina. Konsensus pakar mengenai ujian farmakogenomik dalam psikiatri (2025) [Zhonghua Jing Shen Ke Za Zhi].Jurnal Psikiatri Cina. 2025;58(6):434-445. doi:10.3760/cma.j.cn11366120240611-00181
5.Dello Russo C, Frater I, Kuruvilla R, dkk. Ujian genotip CYP2C19 untuk clopidogrel: Garis panduan yang dibangunkan oleh Pusat Kecemerlangan UK untuk sains kawal selia dan inovasi dalam farmakogenomik (CERSI-PGx). Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI: 10.1093/bjcp/…
6.Moriyama B, Owusu Obeng A, Barbarino J, dkk. Garis Panduan Konsortium Pelaksanaan Farmakogenetik Klinikal (CPIC) untuk Terapi CYP2C19 dan Vorikonazol. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45-51. doi:10.1002/cpt.595.
7.Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, dkk. Garis Panduan Pelaksanaan Konsortium Farmakogenetik Klinikal (CPIC) untuk Genotip CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, dan HTR2A serta Antidepresan Perencat Serapan Semula Serotonin. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903.
8.Brouwer JMJL, Nijenhuis M, Soree B, dkk. Garis panduan Kumpulan Kerja Farmakogenetik Belanda (DPWG) untuk interaksi gen-ubat antara CYP2C19 dan CYP2D6 dan SSRI. Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2.
Masa siaran: 22-Apr-2026